Nouveau succès de thérapie génique chez la souris pour une maladie neuromusculaire Une équipe de chercheurs de Généthon a réussi à améliorer la force musculaire de souris déficientes en alpha-sarcoglycane grâce à la thérapie génique. L’équipe dirigée par Isabelle Richard (Généthon, CNRS-FRE 3018) a utilisé un vecteur AAV comportant un promoteur spécifique des muscles. Ces résultats sont d’autant plus encourageants que l’on observe une amélioration de la force globale de la souris bien que seuls les membres postérieurs aient été traités. Ils interviennent un an après la réussite chez la souris d’une thérapie génique pour une autre dystrophie des ceintures, la calpaïnopathie, dans le cadre de travaux pré-cliniques menés par la même équipe.

Ces résultats, financés par l’AFM grâce aux dons du Téléthon, sont publiés sur le site Internet de la revue Molecular Therapy.

L’alpha-sarcoglycanopathie est une maladie musculaire d’origine génétique.

Elle appartient à la famille des dystrophies des ceintures. Elle est due à l’anomalie d’une protéine nommée alpha-sarcoglycane localisée sur la membrane des fibres musculaires. Cette protéine joue un rôle dans la contraction musculaire et protège les fibres des dommages causés par cette contraction. En son absence, le muscle s’abîme progressivement et les cellules musculaires finissent par mourir. La maladie se caractérise par une atteinte progressive et symétrique des muscles du tronc et des membres et parfois une pseudo-hypertrophie des mollets (augmentation du volume des muscles – les mollets ont l’air très musclés). Une atteinte cardiaque est présente dans environ 20% des cas. L’alpha-sarcoglycanopathie évolue de façon extrêmement variable. Dans les formes les plus graves, les patients perdent la marche avant 30 ans avec une espérance de vie réduite. Dans les formes les plus modérées, l’espérance de vie n’est pas réduite et la perte de la marche intervient plus tardivement. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. Le gène impliqué dans la maladie est situé sur le chromosome 17. On estime que, dans leur ensemble, les dystrophies musculaires des ceintures autosomiques récessives touchent 5,7 personnes pour 1 million. A ce jour, il n’existe aucun traitement pour ces maladies. L’équipe de chercheurs du laboratoire mixte Généthon-CNRS, dirigée par Isabelle Richard (Généthon, CNRS-FRE 3018), travaille depuis de nombreuses années sur les dystrophies musculaires des ceintures. En novembre 2005, elle a démontré l’efficacité d’une thérapie génique pour la calpaïnopathie, l’une des dystrophies les plus fréquentes.

Elle vient d’en faire autant pour l’alpha-sarcoglycanopathie. Après avoir testé différents types de vecteurs et de promoteurs, elle a trouvé une stratégie thérapeutique efficace chez la souris. Elle a démontré que l’utilisation d’un vecteur de type AAV1, combiné à celle d’un promoteur spécifique aux muscles, apporte des résultats positifs et permet d’amener efficacement le gène-médicament au cœur des cellules malades. Injecté par voie intra-artérielle dans les pattes arrière de l’animal, le vecteur permet une expression stable de la protéine saine. La protéine rétablit la contraction musculaire, restaure la capacité des fibres à se protéger contre les contractions et provoque ainsi une augmentation de la force musculaire chez les souris. Ce résultat est d’autant plus encourageant que la force globale de la souris est améliorée et l’animal récupère la capacité de courir. Ce nouveau résultat des chercheurs de Généthon s’inscrit dans la stratégie développée par le laboratoire de biothérapies français financé par les dons du Téléthon pour mettre au point des thérapeutiques pour des maladies génétiques rares. Il fait suite au démarrage, ce mois-ci, par le même laboratoire d’un essai de thérapie génique sur l’homme pour une autre forme de sarcoglycanopathie, la gamma-sarcoglycanopathie.

Pour en savoir plus : Phenotypic correction of α-sarcoglycan deficiency by intra-arterial injection of a muscle- specific serotype 1 rAAV vector – Francoise Fougerousse*, Marc Bartoli*, Jérôme Poupiot, Ludovic Arandel, Muriel Durand, Nicolas Guerchet, Evelyne Gicquel, Olivier Danos, Isabelle Richard (Généthon, CNRS-FRE 3018, 1 rue de l’Internationale, 91000 Evry, France). Molecular Therapy Volume 15, Issue 1 (January 2007).

Pour plus d’informations sur la maladie : Association Française contre les Myopathies www.afm-france.org Tél : 0 810 811 088 (coût d’un appel local) Contacts presse AFM : Julie Audren, Mathilde Maufras – 01 69 47 28 28 – presse@afm.genethon.fr

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